Proses dimana sel dapat membunuh dirinya sendiri disebut kematian sel terprogram (PCD). Mekanisme ini memiliki beberapa varietas dan berperan penting dalam fisiologi berbagai organisme, terutama yang multiseluler. Bentuk CHF yang paling umum dan dipelajari dengan baik adalah apoptosis.
Apa itu apoptosis
Apoptosis adalah proses fisiologis terkontrol penghancuran diri sel, ditandai dengan penghancuran bertahap dan fragmentasi isinya dengan pembentukan vesikel membran (badan apoptosis), yang kemudian diserap oleh fagosit. Mekanisme genetik ini diaktifkan di bawah pengaruh faktor internal atau eksternal tertentu.
Dengan varian kematian ini, isi sel tidak melampaui membran dan tidak menyebabkan peradangan. Disregulasi apoptosis menyebabkan patologi serius seperti pembelahan sel yang tidak terkontrol atau degenerasi jaringan.
Apoptosis hanyalah salah satu dari beberapa bentuk kematian sel terprogram (PCD), jadi merupakan kesalahan untuk mengidentifikasi konsep-konsep ini. Untuk yang terkenaljenis penghancuran diri seluler juga termasuk bencana mitosis, autophagy, dan nekrosis terprogram. Mekanisme lain dari PCG belum dipelajari.
Penyebab apoptosis sel
Alasan untuk memicu mekanisme kematian sel terprogram dapat berupa proses fisiologis alami dan perubahan patologis yang disebabkan oleh cacat internal atau paparan faktor eksternal yang merugikan.
Biasanya, apoptosis menyeimbangkan proses pembelahan sel, mengatur jumlah mereka dan mendorong pembaruan jaringan. Dalam hal ini, penyebab HGC adalah sinyal tertentu yang merupakan bagian dari sistem kontrol homeostasis. Dengan bantuan apoptosis, sel-sel sekali pakai atau sel-sel yang telah memenuhi fungsinya dihancurkan. Dengan demikian, peningkatan kandungan leukosit, neutrofil, dan elemen kekebalan seluler lainnya setelah akhir perang melawan infeksi dihilangkan justru karena apoptosis.
Kematian terprogram adalah bagian dari siklus fisiologis sistem reproduksi. Apoptosis terlibat dalam proses oogenesis, dan juga berkontribusi pada kematian sel telur tanpa adanya pembuahan.
Contoh klasik keterlibatan apoptosis sel dalam siklus hidup sistem vegetatif adalah gugurnya daun di musim gugur. Istilah itu sendiri berasal dari kata Yunani apoptosis, yang secara harfiah diterjemahkan sebagai "jatuh".
Apoptosis berperan penting dalam embriogenesis dan ontogenesis, ketika jaringan tubuh berubah dan organ tertentu mengalami atrofi. Contohnya adalah hilangnya selaput di antara jari-jari anggota badan beberapa mamalia atau kematian ekor selama metamorfosis.katak.
Apoptosis dapat dipicu oleh akumulasi perubahan yang rusak dalam sel akibat mutasi, penuaan, atau kesalahan mitosis. Lingkungan yang tidak menguntungkan (kekurangan nutrisi, kekurangan oksigen) dan pengaruh eksternal patologis yang dimediasi oleh virus, bakteri, racun, dll dapat menjadi alasan peluncuran CHC. Apalagi jika efek merusaknya terlalu kuat, maka sel tidak punya waktu untuk melakukan mekanisme apoptosis dan mati sebagai akibatnya Perkembangan proses patologis - nekrosis.
Perubahan morfologis dan struktural-biokimia dalam sel selama apoptosis
Proses apoptosis ditandai dengan serangkaian perubahan morfologi tertentu, yang dapat diamati dengan mikroskop dalam preparasi jaringan in vitro.
Fitur utama dari apoptosis sel meliputi:
- membangun kembali sitoskeleton;
- segel konten sel;
- kondensasi kromatin;
- fragmentasi inti;
- pengurangan volume sel;
- kerutan kontur membran;
- pembentukan gelembung pada permukaan sel,
- penghancuran organel.
Pada hewan, proses ini berujung pada pembentukan apoptosit, yang dapat ditelan oleh makrofag dan sel jaringan di sekitarnya. Pada tumbuhan, pembentukan badan apoptosis tidak terjadi, dan setelah degradasi protoplas, kerangka tetap berada didinding sel.
Selain perubahan morfologi, apoptosis disertai dengan sejumlah penataan ulang pada tingkat molekuler. Ada peningkatan aktivitas lipase dan nuklease, yang memerlukan fragmentasi kromatin dan banyak protein. Kandungan cAMP meningkat tajam, struktur membran sel berubah. Pada sel tumbuhan, pembentukan vakuola raksasa diamati.
Bagaimana apoptosis berbeda dari nekrosis
Perbedaan utama antara apoptosis dan nekrosis terletak pada penyebab degradasi sel. Dalam kasus pertama, sumber kehancuran adalah alat molekuler dari sel itu sendiri, yang beroperasi di bawah kendali yang ketat dan membutuhkan pengeluaran energi ATP. Dengan nekrosis, penghentian pasif kehidupan terjadi karena efek kerusakan eksternal.
Apoptosis adalah proses fisiologis alami yang dirancang sedemikian rupa agar tidak membahayakan sel-sel di sekitarnya. Nekrosis adalah fenomena patologis yang tidak terkendali yang terjadi sebagai akibat dari cedera kritis. Oleh karena itu, tidak mengherankan bahwa mekanisme, morfologi, dan konsekuensi dari apoptosis dan nekrosis dalam banyak hal berlawanan. Namun, ada juga kesamaan.
| Karakteristik proses | Apoptosis | Nekrosis |
| volume sel | menurun | meningkat |
| integritas membran | dipertahankan | melanggar |
| proses inflamasi | hilang | berkembang |
| energi ATP | pengeluaran | tidak digunakan |
| fragmentasi kromatin | tersedia | hadir |
| penurunan tajam dalam konsentrasi ATP | adalah | adalah |
| hasil proses | fagositosis | melepaskan konten ke ruang antarsel |
Dalam kasus kerusakan, sel-sel memicu mekanisme kematian terprogram, termasuk untuk mencegah perkembangan nekrotik. Namun, penelitian terbaru menunjukkan bahwa ada bentuk lain dari nekrosis non-patologis, yang juga disebut sebagai PCD.
Signifikansi biologis dari apoptosis
Meskipun fakta bahwa apoptosis menyebabkan kematian sel, perannya dalam mempertahankan fungsi normal seluruh organisme sangat besar. Fungsi fisiologis berikut dilakukan karena mekanisme PCG:
- menjaga keseimbangan antara proliferasi dan kematian sel;
- memperbarui jaringan dan organ;
- penghapusan sel yang rusak dan "tua";
- perlindungan terhadap perkembangan nekrosis patogen;
- perubahan jaringan dan organ selama embriogenesis dan ontogenesis;
- menghapus elemen yang tidak perlu yang telah memenuhi fungsinya;
- eliminasi sel-sel yang tidak diinginkan atau berbahaya bagi tubuh (mutan, tumor, terinfeksi virus);
- pencegahan infeksi.
Dengan demikian, apoptosis adalah salah satu cara untuk mempertahankan homeostasis sel-jaringan.
Pada tumbuhanapoptosis sering dipicu untuk memblokir penyebaran agrobakteri parasit yang menginfeksi jaringan.
Tahap kematian sel
Apa yang terjadi pada sel selama apoptosis adalah hasil dari rantai kompleks interaksi molekuler antara enzim yang berbeda. Reaksi berlanjut sebagai kaskade, ketika beberapa protein mengaktifkan yang lain, berkontribusi pada perkembangan bertahap skenario kematian. Proses ini dapat dibagi menjadi beberapa tahap:
- Induksi.
- Aktivasi protein proapoptosis.
- Aktivasi caspase.
- Penghancuran dan penataan kembali organel sel.
- Pembentukan apoptosit.
- Persiapan fragmen sel untuk fagositosis.
Sintesis semua komponen yang diperlukan untuk meluncurkan, menerapkan, dan mengontrol setiap tahap didasarkan pada genetik, itulah sebabnya apoptosis disebut kematian sel terprogram. Aktivasi proses ini berada di bawah kendali ketat sistem regulasi, termasuk berbagai inhibitor CHG.
Mekanisme molekuler dari apoptosis sel
Perkembangan apoptosis ditentukan oleh aksi gabungan dari dua sistem molekuler: induksi dan efektor. Blok pertama bertanggung jawab atas peluncuran terkontrol ZGK. Ini termasuk yang disebut reseptor kematian, Cys-Asp-protease (caspases), sejumlah komponen mitokondria, dan protein pro-apoptosis. Semua elemen fase induksi dapat dibagi menjadi pemicu (berpartisipasi dalam induksi) dan modulator yang menyediakan transduksi sinyal kematian.
Sistem efektor terdiri dari alat molekuler yang memastikan degradasi dan restrukturisasi komponen seluler. Transisi antara fase pertama dan kedua terjadi pada tahap kaskade kaspase proteolitik. Karena komponen blok efektor itulah kematian sel terjadi selama apoptosis.
Faktor apoptosis
Perubahan struktural-morfologi dan biokimia selama apoptosis dilakukan oleh seperangkat alat seluler khusus, di antaranya yang paling penting adalah caspases, nuklease dan pengubah membran.
Caspases adalah sekelompok enzim yang memotong ikatan peptida pada residu asparagin, memecah protein menjadi peptida besar. Sebelum terjadinya apoptosis, mereka hadir dalam sel dalam keadaan tidak aktif karena inhibitor. Target utama caspases adalah protein inti.
Nuklease bertanggung jawab untuk memotong molekul DNA. Terutama penting dalam pengembangan apoptosis adalah CAD endonuklease aktif, yang memecah daerah kromatin di daerah urutan penghubung. Akibatnya, fragmen dengan panjang 120-180 pasangan nukleotida terbentuk. Efek kompleks dari caspase proteolitik dan nuklease menyebabkan deformasi dan fragmentasi nukleus.
Modifier membran sel - memecahkan asimetri lapisan bilipid, mengubahnya menjadi target sel fagosit.
Peran kunci dalam perkembangan apoptosis adalah caspases, yang secara bertahap mengaktifkan semua mekanisme degradasi dan penataan ulang morfologi berikutnya.
Peran caspase dalam selulerkematian
Keluarga caspase mencakup 14 protein. Beberapa dari mereka tidak terlibat dalam apoptosis, sedangkan sisanya dibagi menjadi 2 kelompok: inisiator (2, 8, 9, 10, 12) dan efektor (3, 6, dan 7), yang disebut caspases lapis kedua. Semua protein ini disintesis sebagai prekursor - procaspases, diaktifkan oleh pembelahan proteolitik, yang intinya adalah pelepasan domain terminal-N dan pembagian molekul yang tersisa menjadi dua bagian, yang kemudian dikaitkan menjadi dimer dan tetramer.
caspases inisiator diperlukan untuk mengaktifkan kelompok efektor yang menunjukkan aktivitas proteolitik terhadap berbagai protein seluler vital. Substrat caspase tingkat kedua meliputi:
- enzim perbaikan DNA;
- p-53 penghambat protein;
- poli-(ADP-ribosa)-polimerase;
- inhibitor DNase DFF (penghancuran protein ini menyebabkan aktivasi CAD endonuclease), dll.
Jumlah target caspases efektor lebih dari 60 protein.
Penghambatan apoptosis sel masih dimungkinkan pada tahap aktivasi procaspases inisiator. Setelah caspases efektor diaktifkan, prosesnya menjadi ireversibel.
Jalur aktivasi apoptosis
Transmisi sinyal untuk memulai apoptosis sel dapat dilakukan dengan dua cara: reseptor (atau eksternal) dan mitokondria. Dalam kasus pertama, proses diaktifkan melalui reseptor kematian spesifik yang menerima sinyal eksternal, yang merupakan protein dari keluarga TNF (faktor nekrosis tumor) atau ligan Fas yang terletak di permukaan. T-pembunuh.
Reseptor mencakup 2 domain fungsional: domain transmembran (dirancang untuk mengikat ligan) dan "domain kematian" yang berorientasi di dalam sel, yang menginduksi apoptosis. Mekanisme jalur reseptor didasarkan pada pembentukan kompleks DISC yang mengaktifkan inisiator caspases 8 atau 10.
Assembly dimulai dengan interaksi domain kematian dengan protein adaptor intraseluler, yang pada gilirannya mengikat procaspases inisiator. Sebagai bagian dari kompleks, yang terakhir diubah menjadi kaspase yang aktif secara fungsional dan memicu kaskade apoptosis lebih lanjut.
Mekanisme jalur internal didasarkan pada aktivasi kaskade proteolitik oleh protein mitokondria spesifik, pelepasannya dikendalikan oleh sinyal intraseluler. Pelepasan komponen organel dilakukan melalui pembentukan pori-pori besar.
Cytochrome c memainkan peran khusus dalam peluncuran. Begitu berada di sitoplasma, komponen rantai transpor elektro ini berikatan dengan protein Apaf1 (faktor pengaktif protease apoptosis), yang mengarah pada aktivasi yang terakhir. Apaf1 kemudian diikat oleh inisiator procaspases 9, yang memicu apoptosis melalui mekanisme kaskade.
Kontrol jalur internal dilakukan oleh sekelompok protein khusus dari keluarga Bcl12, yang mengatur pelepasan komponen intermembran mitokondria ke dalam sitoplasma. Famili ini mengandung protein pro-apoptosis dan anti-apoptosis, keseimbangan di antaranya menentukan apakah proses akan diluncurkan.
Salah satu faktor kuat yang memicu apoptosis melalui mekanisme mitokondria adalah reaktifbentuk oksigen. Penginduksi penting lainnya adalah protein p53, yang mengaktifkan jalur mitokondria jika ada kerusakan DNA.
Terkadang awal apoptosis sel menggabungkan dua cara sekaligus: baik eksternal maupun internal. Yang terakhir biasanya berfungsi untuk meningkatkan aktivasi reseptor.
