Derivat fenotiazin adalah salah satu kelompok obat terpenting dalam farmakologi modern, yang digunakan dalam pengobatan gangguan mental dan patologi lainnya. Penemuan efek neuroleptik dan antipsikotik dilakukan secara kebetulan, selama pengembangan obat anti alergi. Selain sifat dasar, mereka dicirikan oleh berbagai efek pada tubuh manusia, yang sebagian besar tergantung pada struktur kimia senyawa.
Deskripsi Umum
Derivat fenotiazin adalah perwakilan utama antipsikotik modern. Fenotiazin, dari mana zat kelompok farmakologis ini disintesis, sebelumnya digunakan dalam pengobatan sebagai obat anthelmintik dan antiseptik, tetapi saat ini telah kehilangan signifikansinya. Sekarang digunakan dalam pertanian sebagai agen insektisida dan anthelmintik. Zat ini tidak memiliki sifat psikotik maupun neurotropik.
Pada tahun 1945, peneliti Prancis menemukan bahwa ketika radikal N-dialkilaminoalkil dimasukkan ke dalam formulanyaAnda bisa mendapatkan senyawa dengan aktivitas antipsikotik.
Secara umum, struktur kimia derivat neuroleptik dapat direpresentasikan sebagai berikut:
Tindakan farmakologis
Di antara turunan fenotiazin, telah diperoleh obat yang memiliki efek sebagai berikut:
- antihistamin;
- antispasmodik;
- antipsikotik;
- sedatif;
- antidepresi;
- hipotermik (penurunan suhu tubuh);
- antiaritmia;
- vasodilatasi;
- antiemetik;
- meningkatkan aktivitas obat lain: obat penghilang rasa sakit, antikonvulsan dan obat tidur.
Karena sifat ringan dari efek sedatif, obat semacam itu disebut obat penenang (dari bahasa Latin tran-quillns - tenang, tenang). Dengan perkembangan sarana kelompok ini, dokter memiliki kesempatan untuk campur tangan dalam proses mental seseorang. Mekanisme utama tindakan mereka adalah memblokir efek adrenalin pada formasi retikuler otak. Sistem korteks hipofisis-adrenal terlibat dalam proses ini.
Obat pertama yang banyak digunakan adalah Aminazine. 10 tahun setelah diterima, itu sudah digunakan oleh sekitar 50 juta orang. Secara total, sekitar 5000 turunan fenotiazin telah disintesis. Dari jumlah tersebut, sekitar empat puluh secara aktif digunakan dalam praktik terapi.
Bidang aplikasi neuroleptik - turunan fenotiazin
Obat antipsikotik digunakan untuk penyakit berikut:
- Gangguan mental: skizofrenia; neurasthenia; delirium, halusinasi; neurosis; insomnia; kecemasan dan ketakutan; ketegangan emosional; peningkatan rangsangan; delirium tremens dan lain-lain.
- Gangguan vestibular.
- Pembedahan: sebagai anestesi umum gabungan.
Beberapa obat memiliki sifat antipsikotik yang lebih menonjol, sementara yang lain bersifat antipsikotik aktif. Turunan fenotiazin dari seri alifatik dan piperazin menggabungkan aktivitas antipsikotik (menghilangkan delirium, otomatisme) dan efek sedatif.
Sifat fisika dan kimia
Sifat utama senyawa ini adalah:
- Penampilan - Bubuk kristal putih (ada yang creamy), tidak berbau.
- Higroskopisitas (menyerap kelembaban dari udara).
- Kelarutan yang baik dalam air, alkohol, kloroform. Senyawa tidak larut dalam eter dan benzena.
- Oksidasi cepat. Dalam hal ini, radikal dapat dipecah, sulfoksida, asam nitrat dan zat lainnya terbentuk. Prosesnya dipercepat oleh aksi cahaya. Dalam kimia, asam sulfat, kalium bromat atau iodat, air brom, hidrogen peroksida, kloramin, dan reagen lainnya digunakan untuk mengoksidasi senyawa ini.
- Produk oksidasi turunan larut dengan baik dalamPelarut organik. Mereka dicat dengan warna-warna cerah (merah-merah muda, kuning-merah muda, ungu). Sifat ini digunakan untuk mendeteksi dan mengukur obat fenotiazin serta metabolitnya dalam berbagai cairan tubuh.
- Manifestasi properti dasar. Ketika direaksikan dengan asam, mereka membentuk garam yang memiliki sifat kelarutan yang sama.
- Dalam cahaya, zat ini dan larutannya dapat memperoleh warna merah muda.
Turunan fenotiazin tidak terjadi di alam. Mereka diperoleh secara sintetis dengan ekstraksi dengan pelarut organik dari larutan berair alkali. Obat-obatan disimpan di tempat yang kering, gelap, tertutup rapat (untuk melindungi dari oksidasi).
Farmakokinetik
Neuroleptik, turunan fenotiazin, diserap ke dalam darah terutama di usus. Karena mereka hidrofobik di alam, ini memfasilitasi interaksi mereka dengan protein. Mereka terutama terlokalisasi di otak, hati dan ginjal.
Ekresi turunan fenotiazin terjadi di urin dan sebagian di feses. Dalam urin, mereka terdeteksi terutama dalam bentuk metabolit, yang bisa beberapa lusin jenis saat minum obat. Transformasi biologis zat-zat ini dalam tubuh manusia terjadi sesuai dengan reaksi utama berikut:
- oksidasi, pembentukan sulfoksida, sulfon;
- demetilasi;
- hidroksilasi aromatik.
Toksikologi
Seperti obat psikotropika lainnya, efek samping dan toksik juga dimanifestasikan dalam turunan fenotiazin. Dalam kimia toksikologi, sejumlah besar keracunan dijelaskan, yang sering terjadi ketika dikombinasikan dengan obat lain (antibiotik, insulin, barbiturat, dan lainnya). Mengkonsumsi obat ini dalam dosis besar bisa berakibat fatal.
Zat ini dapat terakumulasi dalam tubuh manusia. Dosis terapeutik diekskresikan perlahan (misalnya, "Aminazine" dengan dosis 50 mg / hari diekskresikan dalam 3 minggu). Sifat keracunan obat dengan turunan fenotiazin tergantung pada usia, jenis kelamin, dosis dan tidak memiliki gejala yang spesifik. Setelah kematian, senyawa ini dan metabolitnya mampu bertahan dalam tubuh manusia selama 3 bulan. Diagnosis pasien keracunan dilakukan dengan mempelajari urin dan darah.
Penentuan kuantitatif turunan dilakukan dengan beberapa metode:
- titrasi asam-basa;
- cerimetri (titrasi redoks dengan serium);
- metode spektrofotometri (digunakan untuk menganalisis obat-obatan yang diproduksi pabrik);
- metode Kjeldahl;
- iodometri;
- metode fotokolorimetri;
- gravimetri;
- titrasi kompleksometri tidak langsung.
Klasifikasi
Berdasarkan sifat tindakan farmakologis yang diucapkan, 2 kelompok utama obat ini dibedakan:
- 10-turunan alkil (neuroleptik, sedatif dan antialergiefek);
- 10-asil turunan (digunakan dalam pengobatan penyakit kardiovaskular).
Derivat alkil fenotiazin termasuk "Promazin", "Promethazine", "Chlorpromazine", "Levomepromazine", "Trifluoperazine". Mereka memiliki gugus lipofilik dengan nitrogen tersier di posisi 10 (lihat diagram struktural di atas). Turunan asil termasuk "Moracizin", "Etacizin", yang mengandung gugus karboksil dalam struktur molekul aktif.
Ada juga klasifikasi lain - menurut sifat radikal pada atom nitrogen. Karakteristik komparatif dari aksi turunan fenotiazin dan distribusinya atas dasar ini diberikan dalam tabel di bawah ini.
| Grup turunan | Efek farmakologis utama | Representatif Khas | Frekuensi efek samping |
| Alifatik | Antipsikotik ringan dan obat penenang | Klorpromazin | Sedang |
| Piperazine | Antipsikotik kuat, antiemetik, antidepresan sedang, mengaktifkan | Trifluoperazine | Tinggi |
| Piperidine | Antipsikotik ringan, sedatif, anti cemas, perilaku korektif | Tioridazin | Rendah |
Di antara obat generasi baru adalah sebagai berikut:
- antidepresan ("Ftorocyzine");
- artinya memperluas pembuluh koroner ("Nonachlazine");
- obat antiaritmia ("Etacizin", "Etmozin");
- antiemetik ("Thietilperazin").
Turunan alifatik
Turunan fenotiazin alifatik termasuk obat-obatan seperti:
- Chlorpromazine hydrochloride (nama dagangnya Largactyl, Aminazine, Plegomazine).
- Levomepromazine ("Methotrimeprazine", "Tisercin", "Nozinan").
- Alimemazine ("Teralen", "Teraligen").
- Piportil ("Pipotiazin").
- Propazin ("Promazin").
Salah satu obat yang paling banyak digunakan dalam kelompok ini adalah Klorpromazin. Ini memiliki efek berikut:
- antipsikotik (mengurangi delusi, halusinasi pada pasien skizofrenia, mengurangi agresivitas);
- sedatif (menghilangkan afek, mengurangi aktivitas fisik, menghilangkan psikosis akut);
- pil tidur (dalam dosis tinggi);
- anxiolytic (mengurangi rasa takut, cemas, tegang);
- antiemetik (kadang-kadang digunakan untuk mengontrol muntah parah);
- anti alergi (menghambat reseptor histamin);
- pelemas otot (relaksasiotot);
- hipotermik (penurunan suhu tubuh karena penekanan pusat termoregulasi di hipotalamus);
- peningkatan anestesi, obat tidur dan obat lain yang menekan sistem saraf pusat.
Turunan piperazin
Turunan piperazin fenotiazin meliputi:
- Meterazine.
- Proklorperazin.
- Fluphenazine hidroklorida ("Fluphenazine", "Fluphenazine", "Moditen").
- Etalerazine.
- Thioproperazine.
- Fluphenazine-decanoate ("Moditen-depot").
- Majeptil.
- Trifluoperazine hidroklorida ("Triftazine", "Stelazine").
- Perphenazine.
- Methophenazate ("Frenolon").
Obat ini lebih aktif sebagai antipsikotik, tetapi juga menyebabkan efek samping yang lebih nyata (gangguan ekstrapiramidal). Frenolon memiliki paling sedikit komplikasi seperti itu.
Trifluoperazine adalah antipsikotik tipikal dari golongan turunan fenotiazin. Ini memiliki efek yang lebih aktif dalam pengobatan psikosis daripada Chlorpromazine. Tindakan sedatif dan adrenoblocking berkurang. Perphenazine dan trifluoperazine sering digunakan sebagai antiemetik yang efektif pada penyakit yang disebabkan oleh paparan radiasi. Moditen-depot ditandai dengan aksi yang lebih lama daripada obat lain dari kelompok ini (efek terapeutik berlangsung selama 1-2 minggu).
Turunan pipa
Grup piperidinturunan fenotiazin termasuk obat-obatan berikut:
- Thioridazine (Sonapax).
- Pericyazine ("Neuleptil").
- Pipotiazine ("Piportil").
- Melleril.
- Tiodazin.
Obat ini kurang aktif dan memiliki efek samping yang lebih sedikit. Mereka memiliki efek sedatif yang baik tanpa kantuk. Karena keamanannya yang lebih besar, mereka sering diresepkan untuk pasien di usia tua. Namun, jika dikonsumsi dalam dosis tinggi, mereka dapat menyebabkan efek kardiotoksik dan kerusakan retina. Pipotiazin memiliki efek jangka panjang selama sebulan, sehingga digunakan dalam pengobatan gangguan jiwa berat di rawat jalan.
Kontraindikasi dan overdosis
Kontraindikasi penggunaan antipsikotik tipikal masing-masing dari ketiga kelompok di atas ditunjukkan pada tabel:
| Nama obat | Pembatasan | Overdosis |
| "Klorpromazin" |
1. Masa kehamilan dan menyusui. 2. Intoleransi individu terhadap komponen. 3. Koma, depresi SSP. 4. Gagal hati atau ginjal parah. 5. Kolelitiasis dan urolitiasis. 6. Kecelakaan serebrovaskular akut dan cedera otak pada periode akut. 7. Penurunan produksi hormon tiroid. 8. Gagal jantung pada tahap dekompensasi, patologi jantung yang parahsistem vaskular. 9. Tromboemboli, penyakit darah. 10. Lesi ulseratif pada saluran pencernaan (pada periode akut). 11. Glaukoma sudut tertutup. 12. Usia anak hingga 1 tahun. |
Sindrom neuroleptik (tonus otot tinggi, gangguan mental, demam), hipotensi, kerusakan hati toksik, hipotermia |
| "Trifluoperazine" |
1. hal. 1-4, 8, 9 dari obat sebelumnya. 2. Anak di bawah 3 tahun. |
Hipotensi, aritmia, takikardia, gangguan persepsi dan refleks visual, syok, kejang, disorientasi, depresi pernapasan, gelisah, hipotermia, dilatasi pupil. |
| "Tioridazin" |
1. hal. 1-4, 6, 8, 12 (lihat "Klorpromazin"). 2. Penyakit porfirin. 3. Depresi. 4. Dengan hati-hati, tunjuk pasien dengan patologi sesuai dengan paragraf. 4, 7, 10, 11 (lihat "Klorpromazin"), serta penyalahgunaan alkohol, kanker payudara, hiperplasia prostat, epilepsi, gangguan fungsi pernapasan, sindrom Reye dan di usia tua. |
Mengantuk, masalah buang air kecil, koma, kebingungan, mulut kering, hipotensi, kejang, depresi pernapasan. |
Efek samping
Kebanyakan neuroleptik berbasis fenotiazin bersifat "khas" dalam hal efek samping, yaitu menyebabkan gangguan ekstrapiramidal (tandaparkinsonisme):
- peningkatan tonus otot;
- tremor;
- retardasi motorik (perlambatan gerakan aktif);
- masker wajah, jarang berkedip;
- pembekuan di satu posisi dan gejala lain yang meningkat secara bertahap.
Antipsikotik fenotiazin menyebabkan efek samping paling umum berikut:
- disorientasi dalam ruang;
- reaksi alergi pada kulit dan selaput lendir, pigmentasi, kepekaan terhadap sinar matahari;
- menstruasi tidak teratur;
- galaktorea (sekresi abnormal susu dari kelenjar susu, tidak terkait dengan menyusui);
- kontraksi kejang otot-otot wajah dan leher;
- impotensi;
- membesarkan payudara;
- hipertermia;
- penurunan tekanan darah dan fluktuasinya;
- motor gelisah, gelisah;
- takikardia;
- mengantuk;
- penurunan produksi kelenjar ludah dan pencernaan, mulut terasa kering;
- gangguan motilitas gastrointestinal;
- anemia hemolitik;
- retensi urin.
Banyak dari obat-obatan ini membuat ketagihan jika dikonsumsi dalam jangka panjang.
Interaksi dengan obat lain
Pembatasan pemberian bersama turunan fenotiazin dikaitkan dengan fenomena yang menyebabkan overdosis, danefek samping. Tidak disarankan untuk menggabungkannya dengan zat berikut:
- alkohol (peningkatan sifat sedatif);
- obat yang menurunkan tekanan darah pada hipertensi, beta-blocker (pengembangan hipotensi ortostatik);
- "Bromocriptine" (peningkatan konsentrasi prolaktin dalam darah, menyebabkan gangguan hormonal);
- obat yang menekan sistem saraf pusat (antikonvulsan, obat penghilang rasa sakit narkotika, barbiturat, obat tidur) - terjadinya kondisi depresi berat dan gangguan mental lainnya;
- obat untuk mengobati hipertiroidisme (kelenjar tiroid yang terlalu aktif) dan produk yang mengandung lithium, karena hal ini meningkatkan kemungkinan gangguan ekstrapiramidal dan meningkatkan keparahannya;
- antikoagulan (perkembangan agranulositosis, secara klinis dimanifestasikan dalam bentuk penyakit menular yang sering, lesi ulseratif pada selaput lendir; komplikasinya adalah hepatitis toksik, pneumonia, enteropati nekrotik).
Untuk informasi lebih lanjut tentang indikasi, kontraindikasi dan efek samping, lihat petunjuk penggunaan obat ini.
